在很多明朝人眼里，内阁首辅虽然也是皇帝第一辅臣，职权和以前的相国、丞相好像差不多，但是真正的明眼人里，内阁首辅在制度设定、机构运行、职责定位，尤其是权力性质方面与丞相制度完全不同，不能将内阁首辅等同于丞相，内阁首辅更不可自命为相国。
史料记载：“当今已经没有宰相之职，而内阁辅臣也不允许有宰相之权”，“祖宗朝不设立丞相一职，具体的职责隶属与六部科院，内阁阁臣只有顾问的权力而已”。
明成祖朱棣在靖难之役后***创建内阁，这和距离明太祖朱元璋废除丞相制度还没有多久，朱元璋曾经有这样的祖训：“臣下有胆敢上奏皇帝请求设立宰相的人，所有文武群臣可以即时进行劾奏，将此人直接凌迟处死，全家也全部处死”，于是朱棣只能绕开宰相制度而成立内阁制度。
明宪宗朱见深即位后，特意强调“内阁儒臣”与外朝行政官员的职权界限，认为阁臣不可过多参与外朝事务，如果说明宪宗朱见深的“内阁非相论”仅强调内阁无行政执行权，表达尚显含蓄，那么这一言论大规模出现的直接契机，是明朝中后期严嵩、张居正等“权相”的出现。
“内阁非相论”划定了内阁制与丞相制的界限，而对当下阁臣形成约束与警示：内阁原本不是“相”，更不可变为“相”；如若以阁臣之名，行丞相之实，便为僭越。
嘉靖三十二年(1553年)，兵部武选司员外郎杨继盛疏劾***首辅严嵩：“凡是府一级或部一级的***，必定要先禀奏皇上然后再在内阁起稿，这是祖宗之成法，但是严嵩未禀奏皇上而擅自起稿，虽无丞相之名，而有丞相之权。丞相之实”。
巡按云贵御史赵锦随后上疏与杨继盛相呼应，并具体指出了严嵩如何僭越内阁首辅本身职权而成就自己丞相滔天的权势：“天下之事比如铨司之点陟，本兵之用舍，尚书必须先给严嵩看，经过他的许可，而后才能具题。”
内阁首辅并无统领百官的具体权力，这才构成内阁制度与丞相制度的本质不同。
赵锦认为严嵩对六部科院事务的强势干涉，已经将内阁首辅的权势扩展到、膨胀到丞相的程度：“故以为今日的内阁，虽然无丞相之名，但是有丞相之实，并非太祖皇帝不设立丞相本意。”
当时的明朝人对“内阁非相论”的表达，基于对明初那段历史和太祖祖制的回顾，表明内阁制与丞相制之性质原本不同、理当有别。
万历年间，“内阁非相论”更体现在对“以宰相自居”的***内阁首辅兼改革家张居正的大力批判中。
万历四年(1576年)，巡按辽东御史刘台上疏称：“自内阁首辅张居正专权以来，每次都说自己‘吾是真正的相天下，什么事不可做？什么人不可擢退？’大小文武官员，非畏其威，则怀其德。张居正就是真正的具有宰相之实权也。”
在当时的文武百官看来，张居正已经傲然以当朝宰相自居，把六部科院看作是自己的属官，把群臣百官看作为自己的奴仆。
不论是台谏言官史孟麟批判张居正“阁臣侵六部科院之权”，、还是杨四知指责张居正“箝制言官”，都是因为在当时人的认识中，内阁首辅并非是真正的丞相，原本就没有统领部院行政机构和科道监察机构的权力。
张居正死后，“内阁非相论”的观点依然不断万历皇帝和当时的明朝官员所强调。“权相”当国的情形成为人们直观而清晰记忆阴影，张居正的“宰相”之实构成“内阁非相论”的重要反面论据。
万历十三年(1585)，南京户部山东司主事王鏻上奏皇帝：“自从高拱、张居正当内阁首辅以来，朝堂上下都研究他们的喜好，意图进其所喜欢的，退其所忌讳的，而科道台谏言官望风承旨，于是投其所好，弹劾其所忌讳的，推荐其所喜欢的。”
东林党党魁顾宪成更进一步从权力分配的角度论述丞相制与内阁制的区别，认为在丞相制度下，“丞相之权太过于聚拢，而产生独裁制度，各官不得守其职，这才是真正的权臣”；因此“我太祖罢除中书省而设立六部科院，唯恐宰相的权力太过集中而不散”，内阁制度正是使得“权力散开而互相牵制，权臣不得行其私，这是真正的国家之利”。由此，顾宪成认为应当坚持“内阁非相”的准则，防范其向丞相制度的转化，称此为国家基本大政。
可见，“内阁非相论”既通过对祖制的回顾和对内阁与丞相两者的职权差异分析，从正面阐述内阁与丞相制度两者的不同，同时也通过对现实中“俨然为相”之阁臣的批判，表达出内阁“原本”并非丞相、当下阁臣不应为相的观点。
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